Sly Cooper, den charmiga tjuvande tvättbjörnen är tillbaka. Och denna gång måste han åka fram och tillbaka i tiden för att rädda sin familjs historia och såklart sno lite loot ännu en gång.
Spelet tar vid efter att det sista spelet slutade, med Sly som pensionerad tjuv och tillsammans med sin polis räven Carmelita. Sly har dock inte helt gett upp sin karriär som godhjärtad tjuv då han luktar sig till skumheter i form av en museiinnehavare som hela tiden lyckas ”hitta” värdefulla museiföremål att lägga till sina utställningar. Samtidigt försvinner Bentleys flickvän Penelope spårlöst och han söker upp Sly för att be om hjälp att hitta henne samt skydda Coopers familjekrönika ”The Thievious Raccoonus” som börjar att mystiskt raderas. Sly, Bentley och Murray med lite hjälp av discokameleonten Dimitri beger sig därför snabbt till det feodala Japan med hjälp av Bentleys tidsmaskin för att hjälpa Slys släkting Rioichi Cooper som blivit fängslad.
Detta spel är ett av de som kommer utnyttja både Cross-Buy och Cross-Play. Det vill säga köper du spelet till PS3 får du även PS Vita-versionen (Cross-Buy) och om du spelar på PS3 men måste åka iväg kan du spara en Cross-Save och spela vidare där du avslutade på PS3 på PS Vita (Cross-Play). Detta är helt klart ett smart drag av Sony, att kunna spela samma spel på PS3 som på Vita och kunna snabbt byta mellan de båda. Dessutom är det ju rätt trevligt att få till båda formaten genom att köpa till ett (om man köper PS3-versionen, inte PS Vita-versionen, pga prisskillnaden).